Sarmoko, Universitas Jenderal Soedirman

Penyakit asam urat banyak menjangkiti masyarakat Indonesia. Data Riset Kesehatan Dasar 2013 menunjukkan penyakit asam urat yang dimasukkan dalam kelompok penyakit sendi, prevalensinya mencapai 24,7%, menempati urutan kedua setelah penyakit tekanan darah tinggi.

Riset lama yang diterbitkan pada 1992 di The Journal of Rheumatology, menyatakan angka prevalensi penyakit asam urat mencapai 1,7% dan hiperurisemia (tingginya kadar asam urat dalam darah) 24,3% pada laki-laki di pedesaan di Jawa.

Artinya ada 24 dari 100 laki-laki dewasa di pedesaan Pulau Jawa memiliki kadar asam urat yang tinggi. Survei ini mengambil sampel 4683 orang dewasa di pedesaan Pulau Jawa.

Penyakit ini awalnya dikaitkan dengan asupan tinggi purin pada makanan seperti daging merah, seafood, serta konsumsi alkohol. Namun, kini diketahui bahwa asupan tinggi gula fruktosa berkontribusi besar pada perkembangan penyakit asam urat.

Mekanisme molekular dari penyakit yang dapat menyebabkan gejala nyeri yang tidak tertahankan ini masih menjadi misteri. Penggunaan obat penurun asam urat atau antinyeri secara rutin pun masih belum memberikan hasil pengobatan yang memuaskan.

Namun, mulai 2000-an penyakit asam urat telah diteliti pada tingkat molekular yang bermanfaat untuk mengembangkan pengobatan yang lebih efektif. Pengetahuan baru ini memberi harapan terkait pengobatan penyakit asam urat di masa depan.

Pasien dengan penyakit asam urat seringkali mengidap penyakit penyerta seperti gagal ginjal, hipertensi, diabetes melitus, penyakit kardiovaskular, gangguan lipid (lemak) dan sindrom metabolik lainnya.

Salah satu konsep yang diajukan, penyakit asam urat termasuk penyakit “inflamasi (peradangan) steril”, yaitu peradangan yang penyebabnya bukan berasal dari infeksi mikroba, yang bisa berhubungan dengan penyakit-penyakit di atas. Dalam kasus penyakit asam urat, penyebab radang adalah kristal monosodium urat (kristal MSU), yang bisa mengaktifkan “mesin” biologis tertentu dan kemudian bisa mempengaruhi sistem tubuh lainnya.

Bagaimanakah mekanisme molekular penyakit asam urat? Apakah akan ada obat di masa depan selain allopurinol, kolkisin, atau antinyeri NSAID (non-steroid anti-inflammatory drug) konvensional? Di bawah ini saya bahas lebih detail.

Kristal di sendi

Asam urat merupakan hasil reaksi perombakan akhir dari senyawa purin, salah satu komponen asam nukleat (DNA/RNA) pada inti sel. Asam urat diproduksi ketika purin dioksidasi oleh enzim xanthine oxidase, suatu enzim yang terdapat dalam organel sel peroksisom pada banyak sel.

Pada orang sehat, asam urat terdapat dalam darah dengan konsentrasi sekitar 6 mg/dL. Sementara itu, ambang batas saturasi molekul ini dalam cairan biologis adalah sekitar 7 mg/dL. Asam urat disimpan dalam penyimpanan khusus di dalam sel dan memiliki fungsi utama sebagai antioksidan.

Ketika sel penyimpan itu mati, maka sel akan pecah dan asam urat tadi keluar sel. Ketika seseorang mengalami hiperurisemia (asam urat memenuhi cairan tubuh), seseorang akan berisiko mengendapkan asam urat tersebut menjadi kristal monosodium urat terutama di sendi. Dari sini, terjadinya kristal monosodium urat ini dapat mengungkap bahwa penyakit asam urat bukan penyakit peradangan biasa.

Sinyal bahaya

Tubuh manusia memiliki sistem pelindung super canggih yaitu sistem imun yang bertugas mengenali benda asing dan mengeliminasinya. Tujuan perlindungan tubuh ini dicapai dengan adanya sistem imun bawaan dan sistem imun adaptif. Sistem imun bawaan diperankan oleh sel-sel imun seperti makrofag, neutrofil, dan sel darah putih lainnya. Sedangkan sistem imun adaptif diperankan oleh berbagai komponen seperti limfosit (sel B dan sel T), antibodi, dan sel penyaji antigen (sel dendritik).

Ketika ada patogen misalnya bakteri, sel dendritik (suatu sel penyaji antigen) akan mengolah antigen tersebut dan menyajikannya kepada limfosit yang cocok. Dalam hal ini, bakteri adalah sumber rangsangan yang mengaktifkan sel dendritik. Tanpa rangsangan ini, sistem imun tidak bisa bangkit secara spontan.

Berkaitan dengan hal ini, komponen lain yang juga bisa membangkitkan sistem imun adalah “sinyal bahaya” atau “damage associated molecular patterns (DAMPs)”. Nah, kristal monosodium urat ini adalah salah satu dari sinyal bahaya (DAMP) yang bisa membangkitkan sistem imun.

Kristal monosodium urat dan peradangan

Peradangan merupakan proses pengiriman sel-sel imun dan faktor terlarut ke tempat yang mengalami cedera dalam rangka membatasi cedera tersebut, dengan tujuan akhir mendorong perbaikan jaringan yang cedera. Di sisi lain, peradangan menyebabkan gejala seperti “merah”, panas, bengkak, dan juga bisa merusak jaringan itu sendiri.

Kristal monosodium urat bisa menginduksi radang yang hebat terutama pada daerah sekitar sendi. Hal ini dikarenakan suatu DAMP, termasuk kristal monosodium urat, bisa merangsang makrofag yang terdapat pada suatu jaringan untuk menghasilkan senyawa-senyawa radang.

Salah satu senyawa radang penting yaitu interleukin-1 (IL-1). Radang yang dimotori oleh IL-1 tanpa adanya infeksi dinamakan “inflamasi (peradangan) steril” dan berbeda dengan penyakit peradangan lainnya. Pada penyakit asam urat, peran IL-1 dominan dibanding senyawa radang lainnya.

“Roda kematian”

IL-1 adalah senyawa radang penting dalam penyakit asam urat, terutama jenis IL-1β. Namun ketika selesai dibuat oleh tubuh, senyawa berada dalam bentuk tidak aktif (inaktif), dan untuk pengaktifannya membutuhkan bantuan kompleks protein dinamakan inflammasome. Untuk menggambarkan bentuk inflammasome, bisa Anda bayangkan sebuah “roda” dengan sepuluh bilah “pisau” di lingkaran dalam berikut ini.

Bagaimanakah asam urat mengaktifkan inflammasome? Ketika sel penyimpan asam urat mengalami kematian, sel melepaskan isi asam urat ke luar sel. Ketika suatu sel darah putih menemukan kristal ini, kristal “dimakan” dan dihancurkan di dalam sel darah putih tersebut. Ketika partikel kristal sudah berada dalam sel, partikel bisa mendorong terbentuknya senyawa oksigen reaktif dan selanjutnya mengaktifkan “roda kematian”, inflammasome.

Kompleks protein inflammasome ini melalui bilah pisaunya, akan memotong IL-1β inaktif menjadi bentuk aktif. Selanjutnya bentuk aktif IL-1β inilah yang bertanggung jawab terhadap banyak gejala dari peradangan di dalam sendi.

Seseorang yang mengidap penyakit asam urat seringkali memiliki sindrom metabolik lainnya. Saat ini, sindrom metabolik dan atherosklerosis dipandang sebagai penyakit “peradangan steril” dengan IL-1 yang memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit.

Kristal asam urat adalah suatu “sinyal bahaya” atau DAMP, yang bisa mengaktifkan inflammasome. Selanjutnya, dihasilkan IL-1 yang bisa beraksi lokal atau seluruh tubuh (sistemik). Oleh karena itu, asam urat dapat menjadi penyebab berkembangnya kondisi penyakit lainnya melalui aksi dari senyawa radang IL-1.

Sebagai catatan, atherosklerosis dipandang sebagai penyakit radang steril dengan adanya kristal kolesterol sebagai pemicu aktivasi inflammasome, persis seperti aksi kristal asam urat, yang bisa bersama-sama mengembangkan penyakit.

Obat masa depan

Saat ini, obat penyakit asam urat utama adalah antinyeri NSAID konvensional, kolkisin, dan alopurinol. Terapi ini merupakan terapi yang rasional mengingat mekanisme penyakit yang sudah dijelaskan di atas. Misalnya, pemberian antinyeri NSAID dapat mengurangi gejala radang yang timbul dengan menghalangi aktivitas enzim siklooksigenase.

Apakah ada obat yang menyasar langsung ke proses tertentu pada mekanisme asam urat di atas, yang berbeda mekanismenya dengan obat-obat saat ini? Pemahaman penyakit asam urat pada tingkat molekular ini membuka wawasan baru, dalam hal strategi terapinya.

IL-1 adalah senyawa radang kunci dari penyakit ini dan pegujian obat-obatan menyasar IL-1 untuk penyakit asam urat telah dilakukan. Obat-obatan tersebut adalah antagonis reseptor IL-1 (anakinra), reseptor IL-1 rekombinan (atau IL-1 Trap, bernama rilonacept), dan antibodi monoklonal anti-IL-1β (obat bernama canakinumab).

Obat-obat di atas telah disetujui penggunaannya untuk terapi rheumatoid arthitis (RA) dan penyakit autoinflamasi lainnya, tapi belum disetujui untuk penyakit asam urat.

Terlebih, obat-obat di atas adalah suatu obat berbasis biologis dalam bentuk protein atau antibodi monoklonal yang harus diberikan lewat suntikan dan mahal harganya (untuk anakinra, sekitar Rp500 ribu perhari). Oleh karena itu, saat ini para peneliti sedang gencar mencari senyawa kimia berbobot rendah (small molecule) dengan menyasar pada IL-1 dan proses-proses tertentu dari aktivasi inflammasome.

Penyakit asam urat masih tetap menjadi beban berat bagi masyarakat. Memang benar, makanan tinggi purin memiliki hubungan dengan meningkatkanya asam urat dalam darah. Namun diet lain yang perlu diwaspadai adalah gula fruktosa, yang hampir selalu ada di setiap bahan makanan dan minuman, yang telah terbukti dapat meningkatkan risiko penyakit asam urat.

Sarmoko, Lecturer at Pharmacy Department, Universitas Jenderal Soedirman

Sumber asli artikel ini dari The Conversation. Baca artikel sumber.

____________________________________

Ilustrasi: Cnick / Pixabay.com